在尿液胃癌的病人中，CAR-T肝细胞化学疗法获得了很多的才华，各家药企和研究者机构主轴CAR-T的竞争也十分激烈。全球现有所已经有3款CAR-T肝细胞化学疗法获批纳斯达克，而处于药理学和药理学前所阶段的CAR-T肝细胞化学疗法已是多达500个。在CAR-T颇高的背后，可靠性也长期备受注意，肝正向释放出来综合症（CRS）；还有其中之一。
如果CAR-T肝细胞在被输注入患者肝细胞内后发生增殖不受控的持续性，则可能则会引发CRS，造成的有毒反应轻到感冒，重到人体器官心脏病，危及灵魂。科学家们也正在研究者如何更多地支配CAR-T肝细胞的肝细胞内活性。
1月6日，Science Translational Medicine发表了一篇CAR-T肝细胞锁的相关研究者，Dana-Farber胃癌研究者所和伯克利总医院胃癌中心地带的研究者部门推测，利用一种常用的胃癌药物来那度衍生物，可以实现CAR-T肝细胞的开启或停止。应用于来那度衍生物可以使不具OFF锁的T肝细胞失活，而不具ON锁的T肝细胞则需要同时应用于来那度衍生物和靶防原才能激活，从而可以支配T肝细胞激活的时间。
研究者部门应用于靶向蛋白质代谢技术来创建CAR-T肝细胞的锁种系统。在肝细胞中，E3（泛素）特罗斯季亚涅齐可通过将一种叫做泛素的小蛋白质挂在靶蛋白质海军上将其标记为缺点或受损蛋白质。之后，肝细胞内的蛋碎机（即，线粒体）则会代谢被标记的靶蛋白质。2004年，来自以色列和美国的三位科学家曾因推测“泛素介导的这种蛋白质质代谢过程”获物理奖。来那度衍生物就是借助了这一程序来值得注意。这唑可重定向E3泛素特罗斯季亚涅齐CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3纤泛素化，造成IKZF1和IKZF3被线粒体代谢。
在OFF锁中，研究者部门外观设计了代谢标签，并且种系统筛选确定了对来那度衍生物正向的代谢敏感性增强的"超级代谢"标签，当这种代谢标签挂在CAR上时，来那度衍生物（或另一种沙利度衍生物化学合成）将正向挂上代谢标签的CAR的泛素化和线粒体代谢，从而阻止T肝细胞继续识别癌肝细胞。由于这些工程化的T肝细胞则会持续制造CAR蛋白质，在来那度衍生物病人后，重新CAR蛋白质则会随之积累，T肝细胞的防功能则会取得恢复；在ON锁结构中，研究者部门外观设计了一个来那度衍生物正向的二聚体种系统，开发了需要来那度衍生物和靶防原同时激活的CAR。
在肝细胞内实验中，研究者部门应用于不具与来那度衍生物雷同活性和有毒并且不具不尽相同的代谢特异性的泊马度衍生物评估ON-锁CAR-T肝细胞在肝细胞内的防加盟，因为泊马度衍生物的肝细胞内氙比来那度衍生物更长。 NSG豚鼠被植入了CD19+萤光素酶和人套肝细胞淋巴瘤肝细胞，在泊马度衍生物病人期间，研究者部门判读到总体负担减少，T肝细胞扩增增强。而在泊马度衍生物病人暂停后，残留的负担缩减，T肝细胞集合缩小。
超级代谢标签的替换成使来那度衍生物可以对CAR-T肝细胞效应器功能进行停止，每天应用于来那度衍生物或泊马利度衍生物病人则会暂时暂停CAR的传达，CAR的数量级在停药后取得恢复，而且防加盟取得了保留。
来那度衍生物OFF-锁支配可代谢的CAR（举例来说：Science Translational Medicine）
此外，泊马利度衍生物能限制肝正向的释放出来。与未经病人的豚鼠相比，每日1次或每日2次泊马度衍生物病人时，IFN-γ的浓度分别降低了4倍和6倍，每日泊马度衍生物病人还可使IL-2浓度降低4倍。 举例来说：Science Translational Medicine 总的来说，这种锁种系统的可逆性将来可能主要用途中止患者肝细胞内的CAR-T肝细胞病人，降低短期有毒，而且对胃癌的长期病人主导作用也能取得保留。 "我们的长远目标是仅有多种支配不同锁的药物，这样科学家们就可以开发更加复杂的肝细胞化学疗法。"文章通讯设备作者Benjamin Ebert名誉教授论述道。
原始出处：
M. Jan el al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine (2020).
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