Sci Transl Med：揭示肥胖相关遗传物质FTO调控能量代谢新机制

糖尿病涉及DNA（FTO）是第一个被辨认出在糖尿病中所发挥关键效用的DNA，在调节腰围和饲料含量之外具有关键效用，但具体的化学键必要以及是否很难利用小化学键化合物诱发FTO活性来化疗糖尿病涉及的代谢类疾病长期以来并不清楚。中所国科学院天津DNA第一组分析所杨运桂工作团队与天津生物医学分析所黄牛和张二荃工作团队合作辨认出，特为他卡朋，作为FDA批准认证的一种帕金森的常规化疗药物，很难通过诱发FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去酪氨酸酶活性催化反应能量代谢。涉及分析成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 新闻周刊。m6A词句作为哨兵RNA上稀土元素高于的词句子类，相当多积极参与哺乳动物的胚胎、免疫系统、细胞培养系统升级、饲料分化以及生成和转移等生命步骤。分析工作团队运用于基于结构的实体选取新方法辨认出了特为他卡朋能直接结合FTO并诱发其m6A去酪氨酸酶活性，而对另一m6A去酪氨酸酶ALKBH5以及DNA酪氨酸和第一脱氧核糖核酸词句的去酪氨酸酶无法诱发效用。分析辨认出大鼠在服用特为他卡朋后表现出腰围非同着提高、高血压水平明非同降低以及饲料其第一组织产热明非同增强等特征。随后通过转录第一组深入分析辨认出葡萄糖不可或缺DNAG6PC在FTO敲低后理解非同着下调。通过深入分析肾脏FTO必需性敲除的大鼠中所肾脏其第一组织的转录第一组以及m6A的词句谱数据后辨认出，在FTO必需敲除肾脏其第一组织中所FOXO1哨兵RNA上两个m6A词句核糖体水平上升时，从而催化反应了G6PC理解。为了进一步分析大鼠肾脏中所FTO如何催化反应G6PC的理解，人类学家通过腺病毒结合G6PC操纵子荧光素酶报告系统来注意到大鼠肾脏荧光成像。肾脏必需性敲除FTO或FOXO1，以及喂饲特为他卡朋的大鼠都展现G6PC路径减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC荧光路径而m6A去酪氨酸不可或缺突变的FTO则不能成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在肾脏中所催化反应高血压变化的必要。人类学家还辨认出，特为他卡朋导致大鼠穿出白色饲料其第一组织（iWAT）产热提高的化学键必要也同样是由于FTO受到诱发后，FOXO1哨兵RNA上m6A水平提高导致FOXO1蛋白理解下调所致。与肾脏其第一组织相同的是，在饲料其第一组织中所FOXO1对转录特异性的诱发效用能下调产热不可或缺特异性UCP1的理解。UCP1操纵子的荧光素酶报告DNA实验证实，FTO敲低后m6A词句水平在FOXO1哨兵RNA上上升时，导致了FOXO1蛋白理解下调，从而下调了UCP1的理解。该分析进一步揭示了FTO在能量代谢之外催化反应的化学键必要，并且FTO的诱发剂特为他卡朋的辨认出对糖尿病病患的外科用药具有一定指导意义。原始说是：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116